[내재면역]"면역 체계의 보체 활성화: 렉틴 경로와 고전 경로의 상호 작용"

The possible roles of the MASPs in the activation of the complement system and other cascade systems. (Pavlov, 2012)

1. 학습 목표

면역 체계의 렉틴 경로와 고전 경로가 상호 작용하여 보체 활성화되는 과정에 대한 이해를 해봅시다.

 

2. 핵심 내용

1. 만노오스결합 렉틴과 MASP-1, MASP-2는 병원체 표면의 만노오스함유 고분자에 결합하여 렉틴 경로를 통해 보체 활성화를 촉진합니다.
2. MASP-2는 만노오스결합 렉틴에 의해 활성화되어 C4와 결합하여 C4bC2a 복합체를 형성하고 병원체 표면에 부착하여 보체를 활성화합니다.
3. C4bC2a는 C3를 절단하여 C3b로 변환되어 병원체 표면에 결합하며 보체 활성화를 이어갑니다.
4. 염증이 발생하면 렉틴 경로와 고전 경로가 각각 활성화되어 병원체에 대한 면역 반응을 촉진합니다.
5. C 반응 단백질이 박테리아에 결합하면 C1과 결합하여 고전 경로를 촉진하며, 이 과정은 MASP-1 및 MASP-2와 유사한 구조를 가집니다.

 

3. 본문 내용

“보체 활성화의 렉틴경로는 만노오스결합 렉틴에 의해 활성화된다.”

만노오스결합 렉틴은 세린 단백질분해효소 지모겐인 MBL연관 세린 단백질분해효소(MASP)1과 2 모두와 복합체를 이루어 혈장을 순환합니다. MASP-1과 MASP-2, 각각 두분자는 만노오스결합 렉틴의 주 줄기에 결합합니다. MBL 복합체가 병원체 표면에 있는 만노오스함유 고분자에 결합하면 MASP-2 분자를 절단합니다. MASP-1이 렉틴매개 보체 활성화에서 효소활성이 있는지는 알려지지 않았습니다. 활성화된 MASP-2 단백질분해효소는 C4와 C2 보체 성분입니다. C4는 C3와 구조, 기능, 그리고 티오에스터 결합이 비슷한 반면 C2는 B 인자와 비슷한 세린 단백질분해효소 지모겐입니다.

 

C4 분자가 활성화된 MASP-2와 결합하면 큰 C4b 조각과 작은 C4a 조각으로 잘라집니다. 이 절단에 의해 C4b의 티오에스터 결합이 노출되고 이는 빠르게 친핵성 공격을 받아 C4b 조각 일부가 병원체 표면에 공유결합을 형성하거나 고정됩니다. 용해성의 C4a 조각은 백혈구를 C4b 고정 부위로 소집할 수 있는 아나필락시스독소이지만 C3a와 C5a 보다 그 활성이 약합니다. C2 분자가 활성화된 MASP-2에 결합하면 병원체와 결합한 C4b와 결합하는 C2a라는 효소활성이 있는 큰 조각과 C2b라는 작은 조각으로 잘라집니다. C4bC2a로 나타내는 C4b와 C2a 복합체는 고전 C3 전환효소입니다. 고전 C3 전환효소(classical C3 convertase)로 불리기 하지만 C4bC2a가 렉틴경로와 고전경로가 갈라지는 단계에 있기 때문에, 실제로는 보체 활성화의 렉틴과 고전경로 모두의 구성성분입니다. 렉틴 경로에만 있는 부분은 만노오스결합 렉틴이 병원체에 결합하고 MASP 단백질에 의해 C4와 C2가 활성화되는 것입니다.

 

고전 C3 전환효소, C4bC2a는 C3에 결합하여 이를 병원체 표면에 부착하는 C3b로 절단합니다. 이는 다시 B 인자에 결합하여 이를 활성화시키고 대체 C3 전환효소 분자, C3bBb를 조립하게 합니다. 이 단계가 보체 활성화의 대체경로에서 렉틴과 고전경로가 갈라지는 부분입니다. 혈장에는 C4보다 C3가 훨씬 많이 있기 때문에 보체를 고정하는 데 있어 대체 전환효소가 고전 전환효소보다 훨씬 더 많이 작용합니다.

 

인구의 10% 이상에서 기능이 없는 MBL 변이체를 암호화하는 대립유전자가 발견됩니다. 이 결과, MBL 결손은 흔하게 나타나고 이런 사람들은 감염에 대해 취약합니다. 기능이 없는 대립유전자의 사본 2개를 가진 사람은 수막염균(Neisseria meningitidis)이 일으키는 중증 수막염에 더욱 잘 걸립니다. 인구의 약 1%가 이 박테리아를 부해한 공생자로 가지고 있습니다. 최종 보체 궁성요소가 결손된 사람들에서도 이와 유사한 수막염균에 대한 감수성이 발견되며 이는 건강한 보인자가 수막염균을 제어하기 위해 보체가 매개하는 박테리아 사멸방법을 이용한다는 것을 시사합니다.

 

“C 반응 단백질은 보체 활성화의 고전경로를 촉발한다.”

일단 C 반응 단백질이 박테리아에 결합하면 보체 활성화의 고전경로 첫 번째 구성요소인 C1과도 결합할 수 있습니다. C1은 MASP-1,2와 만노오스결합 렉틴 복합체의 조직과 구조를 가지고 있습니다. C1 분자는 C1q 폴리펩티드 18개와 MASP-1과 2와 비슷한 불활성 세린 단백질분해효소 C1r과 C1S가 각각 두 분자씩으로 된 꽃 6개가 있는 꽃다발이 있다. 각 줄기는 C1q 분자 3개로 된 콜라겐 모양의 3중 나선으로 되어 있다. C 반은 단백질은 C1q 줄기에 결합하여 C1R 한 분자가 스스로와 또 다른 C1r 분자 및 C1s 두 분자를 자르도록 합니다. 이런 방법으로 C1s는 활성이 있는 단백질분해효소가 됩니다. 이는 C4를 절단하여 C4b가 병원체 표면에 공유적으로 부착하도록 합니다. C1s는 또한 C2를 절단하여 고전 C3 전환효소 C4bC2a를 형성하도록 합니다. 이 단계에서 보체 활성화의 고전경로와 렉틴경로가 갈라집니다. 보체 활성화의 고전경로의 특징은 병원체에 C1q를 결합하도록 하고 C1r과 C1s를 C4와 C2의 활성에 이용하는 것입니다.

 

감염이 시작될 때 보체 활성화는 주로 대체경로에 의해 일어납니다. 염증반응이 발달되고 급성기 단백질이 생성되면서 만노오스결합 렉틴과 C반응 단백질은 각각 렉틴경로와 고전경로를 통해 보체 활성화를 증가시킵니다. 세 과정 모두 내재면역에 기여하고 이들은 함께 병원체 표면에 C3b 조각과 C3 전환효소를 충분히 생성합니다.

 

 

4. 정리

만노오스결합 렉틴과 MASP-1, MASP-2:

• 만노오스결합 렉틴은 MBL 연관 세린 단백질분해효소 (MASP) 1 및 2와 복합체를 형성하며 혈장을 순환합니다.
• MASP-2가 만노오스결합 렉틴에 결합하면 MASP-2가 활성화되어 C4와 C2를 활성화합니다.

C4b 및 C2의 역할:

• 활성화된 MASP-2가 C4와 결합하면 C4가 C4b와 C4a로 나누어집니다.
• C4b는 병원체 표면에 결합하여 C4bC2a 복합체를 형성하고 보체 활성화를 촉진합니다.

고전 C3 전환효소 (C4bC2a):

• C4bC2a는 고전경로 및 렉틴경로에서 공통적으로 작용하는데, 이는 렉틴 경로의 특징입니다.
• C4bC2a는 C3에 결합하여 C3b로 절단되어 병원체 표면에 부착되고 보체 활성화를 이어갑니다.

대체경로와 고전경로의 상호 작용:

• 처음에는 대체경로에서 보체 활성화가 주로 발생하며, 염증이 발달하면 렉틴경로와 고전경로가 각각 활성화됩니다.
• 만노오스결합 렉틴과 C 반응 단백질은 각각 렉틴경로와 고전경로를 통해 보체 활성화를 촉진합니다.

C1 및 C1q의 역할:

• C 반응 단백질이 박테리아에 결합하면 C1과 결합할 수 있으며, 이는 고전경로의 첫 번째 구성요소로 작용합니다.
• C1은 MASP-1 및 MASP-2와 유사한 구조를 가진 C1q 폴리펩티드 및 C1r, C1s로 구성된 복합체입니다.

 

이러한 과정은 면역 체계가 병원체를 탐지하고 공격하는 방식을 설명하며, 특히 렉틴 경로와 고전 경로의 상호 작용이 어떻게 보체 활성화를 조절하는지에 대한 정보를 제공합니다.

 

 

참고문헌- 면역학 3판, 라이프사이언스