"면역의 감시탑: Toll 유사 수용체의 다양한 미생물 감지와 면역조절"

TLR - 출처:PDB

1. 학습 목표

Toll 유사 수용체(TLR)를 통해 미생물 리간드를 특이적으로 감지하는 대식세포의 역할과 협력, 그리고 면역 시스템의 진화적 기원을 이해하여 내재면역의 다양한 반응을 파악해봅시다.

 

2. 핵심 내용

1. Toll 유사 수용체(TLR)는 다양한 세포에서 발현되며, 특히 TLR4는 그람음성 박테리아의 LPS에 특이적으로 반응하여 대식세포에서 염증 싸이토카인 발현을 유도합니다.
2. TLR는 LRR 도메인을 통해 미생물 성분을 감지하고, 이는 수용체의 특이성을 결정합니다.
3. Toll 유사 수용체는 TIR을 포함한 세포질 도메인을 가지며, 병원체를 감지하여 내재면역 및 염증 반응을 조절합니다.
4. 인간은 10개의 TLR 유전자를 보유하며, 각각은 특정 미생물 성분을 탐지합니다.
5. Toll 유사 수용체는 미생물 감지 시 다른 수용체 및 보조 단백질과 협력하여 복잡한 감염 탐지 과정을 수행하며, 동물과 식물의 내재면역에서 공통된 특성을 나타냅니다.

3. 본문 내용

“감염의 존재를 감지하는 Toll-유사 수용체”

Toll 유사 수용체(Toll-like receptor, TLR)는 신호전달 수용체 패밀리로, 각각 다른 세트의 박테리아 생산물에 특이적입니다. Toll 유사 수용체는 여러 유형의 세포에서 발현되어 병원체의 종류와 감염 부위에 따라 내재면역반응이 다양하게 조절될 수 있도록 합니다. 예를 들어, 대식세포는 TLR4를 발현하며 이는 그람음성 박테리아 외부에 있는 박테리아 지질다당체(LPS)와 연관된 물질에 특이성이 있습니다. 박테리아 감염 시 TLR4는 대식세포 핵으로 신호를 전달하여 유전자 발현양상을 변화시킵니다.

 

특히, 감염 부위에서 내재면역반응과 염증을 유도하는 싸이토카인 유전자의 발현이 시작됩니다. 이러한 싸이토카인은 주로 염증 싸이토카인(inflammatory cytokine)으로 알려져 있습니다. 감염 초기에 미생물 리간드에 의한 Toll 유사 수용체의 자극은 내재면역반응에 필수적이면서도 동시에 적응면역반응을 위한 필요한 조건을 제공합니다.

 

Toll 유사 수용체는 병원체를 감지하는 세포 외 도메인과 세포 내부로 정보를 전달하는 세포질 도메인으로 구성된 막관통단백질입니다. 병원체를 감지하는 도메인은 류신풍부 반복 부위(leucin-rich repeat region, LRR)라고 불리며, 이는 20-29개의 아미노산으로 된 반복된 요소로 구성되어 있습니다. Toll 유사 수용체 단백질들은 LRR의 수에 차이가 나며, 이는 서열의 차이와 함께 수용체의 특이성을 구별하는 중요한 요소입니다. 이러한 병원체 인지 도메인은 3차원 구조에서 말발굽 모양의 형태를 갖춥니다.

 

Toll 유사 수용체의 세포질 도메인은 Toll 유사 수용체와 인터루킨-1 수용체를 함께 가지고 있기 때문에 Toll 인터루킨 수용체(TIR) 도메인이라고 불립니다. 인터루킨-1은 TLR4를 통한 신호전달에 의해 대식세포에서 생성되는 염증 싸이토카인 중 하나입니다. 이런 구조적 특성들은 Toll 유사 수용체가 다양한 병원체를 특이적으로 감지하고, 내재면역 및 염증 반응을 조절하는 데 기여한다고 이해됩니다.

 

사람은 5개의 염색체에 산재하는 10개의 TLR(Toll-like receptor) 유전자를 가지고 있습니다. 각각의 TLR은 다른 Toll 유사 수용체 폴리펩티드를 인식하며, 이것은 다양한 미생물의 특정 구성 성분을 암호화합니다. 예를 들면, TLR4는 한 종류의 폴리펩티드로 구성된 동형이향체이며, 다른 수용체인 TLR1:TLR2와 같은 것은 2개의 다른 폴리펩티드로 구성된 이형이량체입니다. 이들 중 일부는 그람음성 박테리아의 LPS 외에도, 화학적 및 구조적으로 관련된 다양한 병원체 구성 성분에도 반응합니다.

 

다양한 TLR의 다른 구성원들은 다른 미생물 성분을 탐지합니다. 각각의 경우에 이들은 병원체에는 공통적으로 존재하지만, 사람 세포에서는 발견되지 않는 분자를 감지합니다. 예를 들어, TLR3는 여러 종류의 바이러스에 감염될 때 존재하는 이중나선 RNA를 감지하고, TLR2:TLR6는 효모 세포벽에서 유래된 지모산(zymosan)을 감지하며, TLR9는 박테리아와 바이러스 유전체에는 많이 존재하지만 사람 DNA에는 없는 비메틸화된 CpG 모티브를 감지합니다. 따라서 Toll 유사 수용체의 수는 한정되어 있지만, 이들은 모든 다른 종류의 병원체에 특이한 특징을 감지함으로써 다양한 종류의 미생물의 존재를 탐지할 수 있습니다.

 

Toll 유사 수용체는 미생물 성분을 감지할 때 종종 공동수용체라 불리는 다른 보조인자의 협력이 필요할 수 있습니다. 따라서 Toll 유사 수용체는 미생물 성분에 직접 결합하는 것이 아니라, 이들이 존재하는 것을 '감지'하거나 '검출'한다고 표현됩니다. 이는 미생물의 특정 구성 성분을 감지하는 데 여러 수용체 및 보조 단백질이 협력하는 복잡한 과정임을 나타냅니다. 각각 다른 미생물 리간드를 감지하는 Toll 유사 수용체 패밀리는 동물과 식물의 내재면역계에서 공통된 특성입니다. Toll 유사 수용체는 척추 동물 및 무척추 동물에 모두 존재하며, 이는 이들이 오랜 기간 동안 감염을 감지하는 진화적으로 보전된 시스템임을 나타냅니다.

 

특정한 미생물 세포 표면의 특징적인 단백질, 탄수화물, 및 지질을 감지하는 Toll 유사 수용체인 TLR5, TLR4, TLR1:TLR2, 그리고 TLR2:TLR6 등은 주로 사람 세포 표면에 위치합니다. 이들은 원형질막에 있어 세포 외부의 병원체 및 그들의 특징적 성분과 직접적으로 상호작용할 수 있습니다. 반면에 병원체의 핵산을 감지하는 TLR8과 TLR9는 사람 세포 표면에 위치하지 않고, 대신에 세포질 내의 엔도솜 막에 위치합니다. 이 소낭에서는 세포 외부로부터 포획한 병원체에서 방출된 분해된 DNA와 RNA를 감지할 수 있습니다.

 

TLR4는 LPS에 매개되는 반응으로 인해 그람음성 박테리아에 대한 몸의 내재면역 방어체계에서 중요한 역할을 합니다. 따라서 TLR4는 Toll 유사 수용체 중에서도 자세히 연구된 수용체 중 하나입니다. 박테리아 표면에서 LPS가 방출되면, TLR4는 공동수용체 역할을 하는 CD14 단백질과 결합하여 대식세포 표면에 결합합니다. 또 다른 방법으로 혈장에 있는 LPS는 용해성 LPS 결합 단백질에 의해 포획되어 대식세포 표면에 있는 CD14로 운반될 수 있습니다.

 

TLR4의 다형체는 MD2 단백질과 결합하여 CD14와 LPS의 복합체를 형성합니다. 이 복합체는 TLR4의 세포질 신호전달 도메인을 통해 세포 내로 신호를 전달합니다. 이 신호 전달의 결과로 대식세포는 염증 싸이토카인을 암호화하는 유전자 세트를 활성화합니다. 이 싸이토카인 단백질은 합성되어 세포 외부로 분비되며, 그곳에서 이들은 함께 감염 전파가 제한되도록 감염 지역의 환경을 변화시킵니다. 이와 같은 반응은 감염 부위에서 염증을 유도하고, 동시에 감염을 제한하는 중요한 면역 반응입니다.

 

4. 정리

Toll 유사 수용체(TLR)의 역할: TLR은 신호전달 수용체 패밀리로, 다양한 박테리아 생산물에 특이적으로 반응합니다. 여러 유형의 세포에서 발현되어 병원체의 종류 및 감염 부위에 따라 내재면역 반응을 조절합니다.

Toll 유사 수용체의 구조: TLR은 막관통단백질로 구성되어 있으며, 병원체를 감지하는 도메인은 류신풍부 반복 부위(LRR)로, 세포질 도메인은 Toll 인터루킨 수용체(TIR) 도메인으로 구성되어 있습니다.

다양한 TLR의 특이성: 각 TLR은 특정 미생물 성분을 감지하며, 그 중에서도 TLR4는 그람음성 박테리아의 지질다당체(LPS)와 관련된 물질에 특이적입니다. TLR4의 자극은 대식세포 내에서 염증 싸이토카인을 생성하고 내재면역 반응을 조절합니다.

Toll 유사 수용체의 다양성: 인간은 5개의 염색체에 산재하는 10개의 TLR 유전자를 가지고 있으며, 각각은 다른 미생물 성분을 특이적으로 감지합니다. 이로써 다양한 종류의 미생물을 탐지할 수 있습니다.

Toll 유사 수용체의 협력과 작용: TLR은 종종 다른 수용체 및 보조 단백질과 협력하여 미생물 성분을 감지하며, 이는 내재면역 반응의 조절에 중요한 역할을 합니다.

Toll 유사 수용체의 염증 및 면역 반응: TLR의 활성화는 염증 싸이토카인의 발현을 유도하며, 이는 감염 부위에서 염증을 유도하고 동시에 감염을 제한하는 중요한 면역 반응을 유발합니다.

이렇게 Toll 유사 수용체는 다양한 미생물을 특이적으로 감지하여 내재면역 및 염증 반응을 조절하는 중요한 면역 시스템의 일부로 작용합니다.

 

 

참고문헌- 면역학 3판, 라이프사이언스