[내재면역] "Toll 유사 수용체의 비밀: 면역의 실제 전술과 생체반응 해부"

Inflammatory pathway components - 출처:  DOI:  https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.006

1. 학습 목표

면역 응답 및 염증 과정의 기본 원리를 이해하고, 이를 통해 싸이토카인, 케모카인 등의 화학물질이 세포 간 상호작용에서 어떠한 역할을 하는지 파악해봅시다.

2. 핵심 내용

1. 병원체 감지 시 대식세포는 호중구를 모으고 염증을 유발하여 혈관 변화, 붓기, 붉어짐, 통증을 초래합니다.
2. NFκB 활성화로 싸이토카인(IL-1, IL-6, CXCL8, IL-12, TNF-α) 분비, 지역 또는 전신적인 염증 효과가 발생합니다.
3. CXCL8는 호중구 유도, 케모카인은 면역 응답의 조절자 역할을 합니다.
4. TNF-α는 혈액응고 유도, 혈장 손실 및 병원체의 전신 전파 방지 역할을 합니다.
5. 전신성 박테리아 감염은 대식세포의 TNF-α로 인한 혈관확장, 액체 누출, 패혈성 쇼크로 이어지며, 중요 장기 손상과 높은 사망률을 유발합니다.

3. 본문 내용

“상주 대식세포의 활성화는 감염부위에 염증을 유발한다.”

TLR4와 다른 수용체를 통해 병원체가 감지되면, 대식세포는 대부분이 호중구인 효과세포를 감염 부위로 불러 모으는 싸이토카인과 다른 물질을 분비하도록 자극됩니다. 침투한 세포는 조직 내에서 염증 상태를 발달시킵니다. 염증은 국소적으로 액체가 축적되면서 붓기, 붉어짐, 그리고 동반되는 통증으로 정의됩니다. 이러한 효과는 모세혈관의 지름이 증가하고(혈관 확장), 혈류 속도의 감소, 그리고 혈관 벽의 투과성이 증가하는 국소적인 모세혈관 변화에 기인합니다. 이 지역에 혈액 공급이 증가하면서 염증과 동반되는 지역적인 붉어짐과 열이 발생합니다. 혈관 투과성의 증가는 모세혈관으로부터 액체, 혈장, 단백질, 그리고 백혈구가 인접한 결합조직으로 이동하도록 유발하여 붓기와 통증을 초래합니다.

 

NFκB가 대식세포 핵으로 이동하면 다양한 싸이토카인 유전자의 전사가 시작됩니다. 싸이토카인은 외부 자극에 반응하여 세포에서 생성되는 약 25kDa의 작은 단백질로, 다른 세포 표면에 있는 특정 수용체에 결합하여 해당 세포에 영향을 미칩니다. 활성화된 대식세포에 의해 생성된 주요 싸이토카인은 IL-1, IL-6, CXCL8, IL-12, 그리고 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α, TNF- α)입니다. 이 염증 싸이토카인은 국소 조직에 제한되어 강력한 효과를 나타낼 수도 있고, 또는 몸 전체에 걸친 전신적인 영향을 나타낼 수도 있습니다.

 

CXCL8(이전에 IL-8로 불리던)은 약 40개의 화학유인 싸이토카인으로 이루어진 큰 케모카인(chemokine) 패밀리 중 하나입니다. 케모카인은 백혈구의 이동을 주도하는 중개자로 작용합니다. 이러한 케모카인은 생성된 세포나 조직의 유형 및 유인되는 백혈구의 종류에 따라 다양합니다. 일부 케모카인, 그 중 일부는 CXCL8을 포함하여, 손상된 또는 감염된 조직 부위로 백혈구를 유도합니다. 다른 케모카인은 백혈구의 발달 및 림프조직 순환 동안 백혈구의 이동을 주도합니다. 케모카인은 작고 구조적으로 유사한 단백질로 이루어진데, 약 60~140개의 아미노산으로 구성됩니다. 이들은 주로 시스테인 쌍에 기반하여 분류되는데, 이 중 일부는 2개의 시스테인이 연결되어 있는(CC) 경우가 있고, 다른 것들은 다른 아미노산에 의해 떨어져 있는(CXC) 경우가 있습니다. 세포는 감염 부위 내에서 케모카인 농도의 기울기에 따라 혈액에서 감염 조직으로 유도됩니다. 케모카인은 특정 세포 표면 수용체에 결합하여 표적 세포와 상호작용합니다. 인간에서 이러한 세포 표면 수용체는 16개의 7 막 관통 단백질로 이루어진 패밀리로, 연결된 GTP 결합 단백질을 통해 신호를 전달합니다.

CXC 케모카인 중 하나인 CXCL8의 주요 기능은 호중구를 혈류로부터 감염 부위로 모으는 것입니다. 순환 중인 호중구는 감염 조직에서 방출되는 CXCL8에 결합할 두 가지 케모카인 수용체인 CXCR1과 CXCR2를 발현합니다. 케모카인과 결합하면 표적 백혈구에는 두 가지 특징적인 효과가 나타납니다. 첫째로, 세포의 부착 특성이 변화하여 혈액에서 조직으로 이동합니다. 둘째로, 이들의 이동은 케모카인의 농도 기울기를 따라 감염의 중심으로 향해 진행됩니다. 이때 케모카인은 용액에 뿐만 아니라 세포외 기질과 내피세포 표면에도 결합합니다. 일부 케모카인은 항미생물 활성을 가지고 있지만, 일부 디펜신은 화학 유인 성질을 가지고 있어 케모카인 수용체에 결합합니다.

 

싸이토카인 IL-12는 감염 직후 감염 부위로 침투하는 자연살해 림프구(NK 세포)를 활성화합니다. NK 세포는 바이러스 감염에 대한 특별한 내면면역 반응을 제공하는 림프구입니다. IL-1과 TNF-α 같은 싸이토카인은 국소 혈관의 내피세포 벽의 변화를 일으켜 호중구, NK 세포 및 기타 효과세포의 감염 부위로의 침투를 촉진합니다. 대식세포가 방출하는 다른 효과분자로는 플라스미노겐 활성자, 인지질분해효소, 프로스타글란딘, 산소라디칼, 과산화수소, 산화질소, 류코트리엔, 그리고 혈소판활성인자(platelet-activation factor, PAF)가 있습니다. 이러한 분자들은 염증과 조직손상을 유발합니다.

 

보체 활성화 동안 용해성 보체 조각인 C3a와 C5a는 호중구를 혈류로부터 감염 부위로 유인하고, 비만세포의 탈과립을 자극하여 히스타민과 TNF-α 같은 염증분자를 방출하게 합니다. 이러한 활동은 일반적으로 염증매개자로 알려져 있습니다. 이러한 다양한 활성이 결합하여 국소적인 염증이 발생하며, 이는 특징적인 증상을 유발합니다.

 

Toll 유사 수용체 자극으로 대식세포에 의해 방출되는 TNF-α는 이로운 효과와 해로운 효과를 동시에 가지고 있습니다. 혈관 내피세포는 TNF-α에 반응하여 혈소판 활성인자를 생성하며, 이는 혈액응고와 국소 혈관폐색을 유발합니다. 이로써 혈액으로부터 혈장이 새는 양이 줄어들고, 병원체가 혈액을 통해 몸 전체로 전파되어 전신성 감염 상태로 진행되는 것을 방지합니다. 예를 들어, 심한 화상이나 피부의 보호기능을 상실한 환자에서 발생할 수 있는 상황처럼, 혈액을 통해 전파되는 박테리아 내독소인 LPS가 TNF-α의 광범위한 생산을 유발하면, 이는 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다. 이러한 혈액 감염은 패혈증(sepsis, septicemia)이라고 불립니다.

 

전신성 박테리아 감염은 간, 비장 및 다른 부위에 있는 대식세포가 TNF-α를 방출하도록 유도하며, 이로 인해 혈관확장과 전신 조직으로의 액체 다량 누출이 발생하여 패혈성 쇼크라고 불리는 심각한 쇼크 상태를 일으킵니다. 패혈성 쇼크의 증세 중 하나는 광범위한 모세혈관의 혈액응고로 응고 단백질의 공급을 고갈시키는 파종성 혈관내 응고(DAC)라고 불립니다. 이러한 현상은 심각한 출혈과 장기 손상을 유발할 수 있습니다. 더욱이, 패혈성 쇼크는 흔히 신장, 간, 심장 및 폐와 같은 중요한 장기의 기능을 마비시키며, 이는 정상 혈액 공급을 어렵게 만듭니다. 결과적으로 패혈성 쇼크는 매우 높은 사망률을 가지고 있습니다. 이러한 패혈성 쇼크의 가장 흔한 원인 중 하나는 그람 음성 박테리아로 인해 미국에서 매년 10만 명 이상의 사람이 사망하고 있습니다. 이는 응급적이고 효과적인 치료가 필요한 심각한 의료 상황을 나타냅니다.

4. 정리

• 면역 응답 초기 단계: TLR4와 다른 수용체를 통해 병원체가 감지되면, 대식세포가 호중구 등의 효과세포를 모아 싸이토카인을 분비하여 감염 부위에 대응합니다.
• 염증 발생 메커니즘: 감염된 부위에서는 염증이 발생하여 붓기, 붉어짐, 통증이 나타납니다. 이는 혈관 지름 증가, 혈류 속도 감소, 혈관 벽 투과성 증가 등의 변화로 인한 결과입니다.
• NFκB와 싸이토카인: NFκB 활성화로 싸이토카인이 생성되며, IL-1, IL-6, CXCL8, IL-12, TNF-α 등이 포함됩니다.
• 케모카인과 백혈구 이동: CXCL8는 백혈구의 이동을 주도하는데, 케모카인은 백혈구의 조절과 유도에 관여합니다.
• IL-12와 NK 세포: IL-12는 NK 세포를 활성화시켜 감염 부위로 이동하게 합니다.
• 보체와 염증매개자: 보체의 C3a와 C5a가 호중구를 유도하고, 염증매개자는 국소적인 염증을 유발합니다.
• TNF-α의 이중 효과: TNF-α는 혈액응고와 혈관 폐색을 유발하는 동시에 혈장의 새는 양을 감소시킵니다.
• 패혈성 쇼크: 싸이토카인에 의한 과도한 반응은 패혈성 쇼크로 이어질 수 있으며, 중요 장기의 기능 마비와 출혈, 손상을 유발합니다.

 

 

참고문헌- 면역학 3판, 라이프사이언스